靶向药物概述

• 定义：针对癌细胞特异靶点设计，与癌细胞靶向位点选择性结合，精准治疗癌细胞，毒副作用小
• 分类：按作用机制分为大分子抗体药物和小分子激酶抑制剂
• 治疗方式：单独使用或联合化学药物治疗
• 不良反应：胃肠道反应、皮肤损害、肝肾和心血管毒性、血液系统毒性等

临床问题与推荐意见

靶向药物是否具有血液学毒性

• 推荐意见：靶向药物可导致血细胞减少和凝血功能异常，表现为贫血、出血、感染和动静脉血栓形成
• 贫血分类及原因
  • 增生性贫血：由靶向抗体药物激活免疫系统导致
  • 非增生性贫血：骨髓抑制导致红细胞生成减少
• 血小板异常：数量减少或聚集黏附功能低下
• 粒细胞异常：诸多靶向药物可导致粒细胞减少甚至缺乏
• 凝血功能异常：纤维蛋白原水平下降，与抑制VEGF有关

靶向药物导致贫血的输血治疗

• 输注适应证
  • 网织红细胞和间接胆红素不增高且直接抗人球蛋白试验阴性：血红蛋白＜60g／L或血细胞比容＜0.18；血红蛋白＞60g／L，伴有明显缺氧症状与体征且常规治疗改善不明显
  • 网织红细胞和间接胆红素增高且直接抗人球蛋白试验阳性：血红蛋白＜40g／L伴有明显缺氧症状与体征；血红蛋白虽＞40g／L，但急性起病且病情进展快，血红蛋白每天下降＞10g／L持续3天及以上；或伴有明显缺氧症状与体征且常规治疗改善不明显
• 红细胞成分类型选择
  • 通常选悬浮红细胞
  • 曾有输血发热反应选去白细胞悬浮红细胞
  • 曾有输血过敏反应或高钾血症或严重肝肾功能异常选洗涤红细胞
  • 需实施造血干细胞移植选辐照悬浮红细胞
  • RhD抗原阴性和其他稀有血型选血型相合悬浮红细胞或冰冻解冻去甘油红细胞
• 输注剂量与速度
  • 成人：每次5 - 6mL／kg，滴速2 - 3mL／min；严重贫血伴心功能不全小剂量缓慢分次输注，滴速1 - 2mL／min
  • 小儿：每次6 - 10mL／kg，滴速1mL／min
• 输注注意事项
  • 曾有输血过敏反应史，输血前用抗过敏药物
  • 网织红细胞和间接胆红素增高且直接抗人球蛋白试验阳性，输血前用肾上腺糖皮质激素，输血中严密观察

靶向药物导致贫血的药物治疗

• 网织红细胞和间接胆红素不增高且直接抗人球蛋白试验阴性
  • 造血原料缺乏：补充铁剂、叶酸、维生素B₁₂
  • 骨髓红系增生低下：用重组人促红细胞生成素、雄性激素、再造生血片、维生素B₆等
• 网织红细胞和间接胆红素增高且直接抗人球蛋白试验阳性
  • 静注人免疫球蛋白：每天400mg／kg，连续5天，起效7 - 10天，持续时间短
  • 肾上腺糖皮质激素：根据病情使用，加强抗感染治疗
  • 环孢素A：每天3 - 5mg／kg，分二次口服，监测血浓度

靶向药物导致血小板减少的输血治疗

• 输注适应证：血小板计数≤20x10⁹／L伴自发性出血倾向，用常规止血药无效；或血小板计数≤10x10⁹／L，不论有无出血症状
• 成分类型选择
  • 通常选单采血小板
  • 有输血后发热反应选去白细胞单采血小板
  • 造血干细胞移植患者选辐照单采血小板
  • 血小板输注无效患者选HLA相配合的单采血小板
• 输注剂量与速度
  • 成人1 - 2单位（治疗剂量）／次
  • 小儿15 - 20mL／kg／次
  • 速度以患者耐受为准，小儿可分装分次输

靶向药物导致血小板减少的药物治疗

• 抗体阴性患者用药
  • 重组人促血小板生成素：300U／kg，每天1次，用2周，定期查血常规，孕妇及哺乳期妇女不宜用
  • 重组人白介素 - 11：25 - 50 μg／kg，每天1次，皮下注射，用7 - 10天，肾功能不全者减量，老年心脏病患者慎用，孕妇及哺乳期妇女禁用
  • 血小板生成素受体激动剂：初始剂量依药物而异，根据血小板计数调剂量，不良反应多，过量有血栓风险
  • 罗普司亭：成人每周1次，起始1mg／kg，皮下给药，定期查血常规，孕妇、哺乳期妇女、儿童不宜用
  • 其他：咖啡酸片、氨肽素、利可君、再造生血片等，疗效不一
• 抗体阳性患者用药
  • 静注人免疫球蛋白、肾上腺糖皮质激素、环孢素A、利妥昔单克隆抗体等
  • 也可用抗体阴性患者用药
• 通用建议：停止使用影响血小板功能的药物

靶向药物导致粒细胞减少的输血治疗

• 输注适应证：白细胞计数≤1.0x10⁹／L或／和中性粒细胞绝对值≤0.5x10⁹／L，发热48h以上或有感染证据，抗感染和rhG - CSF治疗无效；中性粒细胞功能异常伴严重感染
• 成分类型选择
  • 选单采粒细胞，但国内多提供白细胞混悬液，不主张输
  • 白细胞混悬液含中性粒细胞有限，淋巴细胞多
• 输注剂量与速度
  • 成人单采粒细胞＞1.0x10¹⁰个／次，每天1次，用2 - 3d；白细胞混悬液10 - 20U／次，每天1次，用2 - 3d，速度2 - 3mL／min
  • 小儿通常不推荐使用

靶向药物导致粒细胞减少的药物治疗

• 重组人粒细胞集落刺激因子
  • 短效：5μg／kg，每天1次，皮下或静脉，用2 - 4d后调剂量
  • 长效：如培非格司亭100μg／kg，化疗结束48h皮下注射，每个化疗周期1次
  • 第三代长效：艾贝格司亭α注射液每次20mg／支，副作用低
  • 禁用及慎用人群：过敏者禁用，孕妇、哺乳期妇女、恶性骨髓肿瘤患者慎用
• 重组人白介素 - 3：200 μg／kg或2万U／kg，每天1次，皮下注射，1 - 2周一疗程，过敏、孕妇及哺乳期妇女禁用
• 其他：碳酸锂、鲨肝醇、盐酸小檗胺片、芪胶升白胶囊、维生素B4等，疗效不一

靶向药物导致高凝状态的药物治疗

• 肝素和低分子量肝素
  • 肝素：先给负荷剂量，后持续静脉滴注，根据APTT调剂量
  • 低分子量肝素：100 IU／kg，每天2次，皮下注射，无需监测
  • 禁用人群：过敏、严重凝血障碍、有肝素诱导血小板减少症史、活动性消化道溃疡和出血倾向器官损伤患者
• 链激酶和尿激酶
  • 链激酶：150万单位／次，静滴1h
  • 尿激酶：每天4 - 6万单位，静脉推注或滴注，7 - 10d一疗程
  • 不良反应：多种不良反应及偶发溶血性贫血等
• 利伐沙班：成人1 - 2次／天，10mg片剂可单独或与食物同服，15mg片剂与食物同服，漏服处理及禁用人群
• 华法林：初始1 - 3mg，根据INR调量，监测INR，禁用人群
• 阿司匹林：成人50 - 150mg，每天1次，口服，合用及慎用禁用人群
• 双嘧达莫：成人25 - 50mg，每天3次，饭前口服，不良反应及哺乳期妇女慎用

靶向药物导致低凝状态的输血治疗

• 输注适应证：PT或APTT＞参考值1.5 - 2倍、INR值＞1.5 - 2.0（肝病INR值＞1.3）伴明显出血；TEG显示R值明显延长或（和）K值延长、a角缩小伴明显出血；VII因子减少或（和）纤维蛋白原＜1.5 g／L伴明显出血
• 成分类型选择
  • 凝血因子减少选新鲜冰冻血浆或病毒灭活新鲜冰冻血浆
  • VII因子或纤维蛋白原减少选冷沉淀凝血因子
• 输注剂量与速度：新鲜冰冻血浆或病毒灭活新鲜冰冻血浆10 - 15mL／kg，冷沉淀7 - 15 IU（mg）／kg，速度2 - 3mL／min

靶向药物导致低凝状态的药物治疗

• 凝血酶原复合物：剂量随因子缺乏程度而异，不同因子缺乏输注间隔不同，用2 - 3d，滴速依时间调整，开瓶即使用，同时补维生素K，不良反应及风险
• 人纤维蛋白原：纤维蛋白原水平≤1.5 g／L伴出血倾向输注，首次2.0 - 4.0g，再次使用综合评估，24h内可给8.0 - 12.0g，过敏者禁用
• 氨甲环酸
  • 用法用量：成人每次0.25～0.5g，静脉滴注；必要时每天1～2g，分1～2次给药，可根据年龄和症状适当增减剂量
  • 不良反应：食欲不振、恶心呕吐、皮肤瘙痒、皮疹等
  • 慎用人群：伴有血栓、消耗性凝血障碍、肾功能不全、孕妇及哺乳期妇女等
  • 禁用人群：过敏患者
• 重组人凝血因子VIIa（FVIIa）
  • 用法用量：初始剂量为90 μg／kg，2～4h一次，根据出血情况和凝血监测结果决定是否停止使用
  • 使用注意事项：避免与凝血酶原复合体浓缩物同时使用；治疗前需确保患者机体酸中毒、低体温和低钙血症已纠正，血细胞比容＞0.24、血小板计数＞50x10⁹／L
  • 不良反应：发热皮疹、丙氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、凝血酶原水平升高和D - 二聚体增加等，有诱发血栓事件或弥散性血管内凝血（DIC）的潜在风险

利妥昔单克隆抗体使用说明

• 成人单一治疗，每平方米体表面积375mg，静脉滴注，每周1次，共4次
• 滴注前60min可给解热镇痛药和抗过敏反应药
• 首次使用速度50mg／h，随后每30min增加50mg／h，最大400mg／h
• 过敏反应处理：停止输注，用肾上腺糖皮质激素治疗，症状改善可继续
• 常见不良反应：暂时性低血压、心律失常、血小板减少和中性粒细胞减少等
• 禁用人群：孕妇及哺乳期妇女